UCAR-iNKT细胞注射液CLDN18.2阳性实体瘤二线及以上临床信息

药物介绍

UCAR-iNKT细胞注射液（通用型嵌合抗原受体恒定自然杀伤T细胞注射液）是一种新兴的通用型细胞治疗药物。iNKT细胞是一类特殊的T细胞亚群，表达高度保守的T细胞受体（TCR），能识别CD1d分子递呈的脂类抗原。通过基因工程改造，赋予其嵌合抗原受体（CAR），使其能够特异性识别肿瘤细胞或异常免疫细胞表面的特定抗原，激活免疫细胞的杀伤功能，同时保留iNKT细胞的天然免疫调节特性。

药物作用机制
经基因改造表达CAR，特异性识别肿瘤抗原，激活免疫杀伤并保留天然免疫调节功能。

研究药物：UCAR-iNKT细胞注射液

试验类型：单臂试验

适应症：CLDN18.2阳性实体瘤（二线及以上）

入选标准

1、签署书面知情同意书（ICF），而且能够遵守方案规定的访视及相关程序。

2、年龄≥18岁，且≤70岁，男女不限。

3、经细胞或组织学检测确诊为恶性实体肿瘤且经免疫组化检测CLDN18.2为中或高表达（至少75%肿瘤细胞膜表达强度≥2+为高表达；50%-74%肿瘤细胞膜表达强度≥2+为中表达；任意百分比肿瘤细胞膜表达强度≥1+为低表达；参见附录一.2024现代病理学CLDN18.2免疫组化检测方法及报告标准）。

4、标准治疗失败（复发或难治）或无标准治疗方案或现阶段不适合标准治疗，无法手术切除的局部晚期或转移性的恶性实体肿瘤，包括但不限于胰腺导管腺癌PADC、肝外/肝内胆管癌E/ICC、胃/胃食管结合部腺癌GAC/AEG、食管腺癌EAC、胃肠胰神经内分泌肿瘤GEP-NEN、粘液性卵巢/输卵管癌MGMC-UGI、宫颈胃腺癌GAS、结直肠粘液性腺癌MCA等。

5、ECOG评分0-1分。

6、预期生存期不低于3个月。

7、根据RECISTv1.1，受试者至少有1个可测量病灶（接受过放疗、介入治疗等局部治疗的病灶不能作为可测量病灶，除非影像学证据证实该病灶明确进展），即CT或MRI检查最长径≥10mm的非淋巴结病灶，和/或短径≥15mm的淋巴结病灶。

8、受试者需提供符合要求的新鲜或距签署ICF前2年以内的肿瘤组织标本。

9、受试者有足够的器官和骨髓功能，满足以下实验室检查标准：

骨髓功能：中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×10⁹/L；血小板（PLT）≥75×10⁹/L（筛选前14天内不可接受输血或使用造血刺激因子）；血红蛋白≥90g/L；

肝功能：血清胆红素（T-Bil）≤1.5倍正常值上限（ULN），吉尔伯特综合征（Gilbert's syndrome）患者（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理证据的情况下表现为非结合胆红素升高<6 mg/dL）除外；无肝转移患者，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3倍ULN，有肝转移患者，ALT和AST≤5倍ULN；

肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN，或肌酐清除率≥60mL/min（采用Cockcroft-Gault公式计算）；

凝血功能：国际标准化比率（INR）≤1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN（接受预防性抗凝血治疗的受试者要求INR在2.0-3.0之间）。

10、具有生育能力的男性和育龄期女性必须同意从签署ICF开始直至细胞输注后一年内采用有效避孕措施，筛选时育龄期女性血妊娠检测必须为阴性。

排除标准

1、患者存在活动性中枢神经系统转移或浸润（无论是否接受过治疗），包括有症状的脑转移或脑膜转移或脊髓压迫等（但无症状的脑转移放疗后至少4周内没有进展和/或手术切除后没有出现神经症状或体征且不需要地塞米松或甘露醇治疗的除外）。

2、既往接受过骨髓或器官移植（包括但不限于肝移植）或等待移植中。

3、既往或同时患有其他恶性肿瘤病史（已治愈且至少筛选前2年内无复发的子宫颈原位癌、非侵袭性的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或经过根治性治疗局部前列腺癌、根治术后的导管原位癌的患者可以入选研究）。

4、传染病筛查：梅毒螺旋体抗体、巨细胞病毒抗体IgM检测、EB病毒抗体IgM检测或人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检查结果中任意一种或以上均呈阳性，丙肝病毒抗体阳性且丙型肝炎病毒（HCV）RNA结果呈阳性，或活动性乙肝患者（定义为HBsAg阳性，或HBcAb阳性且外周血HBV DNA滴度阳性或高于正常值上限）。

5、既往接受过其他细胞产品治疗（未经基因改造的TIL或CIK或T细胞疗法除外）或CLDN18.2靶向药物治疗。

6、筛选前14天或5个半衰期（以较短时间为准）内接受过任何氟尿嘧啶类化疗药物或小分子靶向药物治疗，以及任何抗肿瘤生物药或氟尿嘧啶类化疗药物；筛选前一个月内接受过根治性放疗或大范围放疗（局部为缓解症状而进行的非靶病灶姑息放疗除外）；筛选前14天内接受过具有抗肿瘤适应症的中药/中草药、局部介入治疗。

7、既往抗肿瘤治疗导致的不良事件尚未恢复至1级或基线水平，脱发、2级外周神经毒性、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退除外。

8、筛选前一个月内曾进行减毒活疫苗免疫接种，或研究期间需要进行减毒活疫苗免疫接种者。

9、筛选前一个月内接受过重大手术治疗（肝占位活检手术除外），或研究期间需要进行重大手术治疗。

10、筛选前一个月内存在需要全身抗感染治疗的真菌、细菌、病毒、结核或其他感染的受试者。

11、筛选前一个月内接受过且研究者评估研究期间需要长期接受全身用皮质类固醇药物（剂量≥10mg/天泼尼松或等效激素）或其他免疫抑制或免疫调节药物（例如：α干扰素、GM-CSF、mTOR抑制剂、环孢霉素、胸腺肽等）的受试者（局部、吸入型或预防性使用除外；生理替代剂量的糖皮质激素如10mg/天泼尼松或等效物除外）。

12、患有活动性或曾患过且有可能复发的自身免疫性疾病，如：系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿性关节炎、炎症性肠病、血管炎、银屑病等；（仅需接受激素替代疗法的甲状腺功能减退症、无需全身治疗的白癜风或脱发等患者可以入组）。

13、既往或目前有间质性肺病、尘肺、放射性肺炎、肺功能严重受损等情况。

14、筛选前临床控制不佳或快速集聚的心包积液或第三间隙积液，如不能通过引流或其他方法控制的胸水和腹水等。

15、有严重的心脑血管病史，包括但不限于：

有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、II-III度房室传导阻滞等；

经Fridericia公式校正的QT间期（QTcF）延长，男性>450ms；女性>470ms；

筛选前12个月内发生急性冠脉综合征（包括心肌梗死、严重或不稳定心绞痛）、心肌炎、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他≥3级心脑血管事件；

存在美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II级，或左室射血分数（LVEF）<50%；

临床无法控制的高血压（收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg）或低血压。

16、有肺栓塞或严重下肢深静脉血栓病史者、筛选时需行下腔静脉滤器置入等介入治疗或需使用治疗剂量抗凝剂者。

17、具有重大出血障碍或其他明显出血风险证据，包括：a) 凝血功能异常且有临床意义；b) 目前有不稳定或活动性溃疡或活动性胃肠道出血的患者；c) 肿瘤病灶侵犯大血管且具有明显出血风险者；d) 既往有颅内出血或脊髓内出血病史；e) 入组前1个月内发生过大外伤或进行过大手术；f) 存在任何出血性疾病，如血友病、血管性血友病等；g) 患者正在接受常规抗凝治疗（如华法林或肝素），或患者需要长期抗血小板治疗等。

18、最大靶病灶的LDi直径>4cm，或肿瘤灶占位于重要脏器的50%，或肿瘤压迫重要神经血管或气道引起呼吸困难缺氧等高风险不良事件，或癌栓侵犯至大血管引起门静脉高压等并发症或存在高临床风险。

19、受试者正在参与其他干预性临床研究。

20、妊娠期或哺乳期女性。

21、研究者认为受试者存在其他可能影响依从性或不适合参加本研究的情况。

研究中心：（全国多中心）
安徽